急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是常见的血液恶性肿瘤之一。相较儿童，成人患者更易复发——约有60%-70%患者最终发展为复发/难治急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

很长一段时间，业界都存在“赌”的心态，“赌”有效的治疗；“赌”能找到合适移植的配型。但现实是残酷的：成人r/r B-ALL成人患者的常规化疗下，总体缓解率（ORR）仅约25%，完全缓解率（CR）仅约16%，平均生存期仅为2-6月。

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好在横空出世的CAR-T疗法，正掀起血液瘤领域新的革命。曾经的血液科大夫吕璐璐博士，看到了成人r/r B-ALL的治疗曙光。

2018年，吕璐璐博士从跨国药企离开，带着一腔热情，参与创立了定位于CGT方向的合源生物，并担任首席执行官。而她为合源生物选择的第一个战场，便是成人r/r B-ALL。彼时，全球尚无一款针对该适应症的CAR-T疗法，国内更是空白市场。要啃下这块“硬骨头”，挑战不可谓不大。

不过，4年的努力拼搏后，合源生物拿出了令人惊喜的数据。2022年10月，赫基仑赛注射液这款全自主创新的靶向CD19的CAR-T疗法，达到临床研究终点，2022年12月，国家药品监督管理局正式受理其新药上市申请（NDA）。换言之，我们将有望在不久的将来，见证国内首款、全球第二款用于成人r/r B-ALL的CAR-T疗法的诞生。如此，那便标志着国内近30年在成人r/r B-ALL领域的重大突破。

这款本土创新CAR-T疗法是怎样“从0到1”？拿到首个注册批件后，合源生物如何将这款产品的商业化价值运营到极致？同写意专访了吕璐璐博士，一同探寻背后的故事。

三十年来的突破，冲刺最佳疗效

如果说，以利妥昔单抗为代表的靶向疗法已经推动血液瘤走向“慢病化”；那么，CAR-T疗法的出现，无疑让血液瘤患者的生存率“更上一层楼”。

2021年，美国FDA批准了首款用于治疗成人r/r B-ALL的CAR-T疗法Tecartus，显著提高了这一患者人群的ORR和CR，并使患者生存期显著获益。CAR-T疗法一跃成为当下成人r/r B-ALL的疗效最佳治疗手段。

而当视线转向国内，对成人r/r B-ALL的主要治疗方案有化疗联合/不联合造血干细胞移植（HSCT），以及新近批准的CD3/CD19双特异性抗体（Blinatumomab）和CD22抗体偶联药物（Inotuzumab ozogamicin）为代表的新型疗法。但可惜的是，目前尚未有一款针对成人r/r B-ALL的CAR-T产品在华获批，我国这类患者仍困囿于缺乏有效治疗手段，无法从该创新疗法中获益。

但吕璐璐博士相信，赫基仑赛的上市将会扭转这一局面。

在2022年12月举行的第64届美国血液学会（ASH）年会上，合源生物披露了赫基仑赛在治疗中国成人r/r B-ALL患者中的关键性临床数据，引发业界强烈关注。

该研究充分展现了赫基仑赛的潜力优势，包括持久的高缓解率和显著降低的CAR-T治疗相关毒性严重性。

从有效性来看，赫基仑赛的ORR达到82.1%，CR率为66.7%；在中位随访9.3个月时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。3个月时，赫基仑赛的缓解率能维持在64.1%，“而这部分3个月仍然缓解的患者中，预计有80%在12月时仍能持续缓解”。

而更令人振奋的一点在于，赫基仑赛治疗后，患者或能不需要再进行HSCT（造血干细胞移植）。试验中发现，接受赫基仑赛治疗后，不接受HSCT治疗的患者，到数据截止日期，持续缓解时间最长已超过18月，且仍在持续缓解中。“这表示，无论患者后续是否接受HSCT，均能表现出持续缓解和长期生存获益。”吕璐璐博士强调。

HSCT是r/r B-ALL患者的重要治疗手段，但并非“救命稻草”。吕璐璐博士以自己行医生涯的见闻举例：成人r/r B-ALL病情进展迅速，很多患者其实等不到移植；即便移植成功，也难以排除复发可能性，还会遭受移植带来的多种不良反应而导致生活质量大打折扣，甚至可能出现移植并发症继而导致死亡。移植后复发的现象，在赫基仑赛的的入组患者人群中也有体现——有近20%的患者既往接受过HSCT后，仍会复发或难治。

但吕璐璐博士同时也指出，目前还很难得出“赫基仑赛可以免除移植治疗”的确定结论，需要根据更大的样本量研究来进一步验证。不过，结合先前的I期和IIT探索临床研究，赫基仑赛已治疗超过100例中国r/r B-ALL患者，从积累的丰富数据中，“的确能看到这个趋势”。

除了上述各方面的疗效“能打”之外，就安全性而言，赫基仑赛的关键性临床数据也表现优异。

现阶段，对CAR-T疗法惯常被关注的严重副反应，包括细胞因子风暴（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等，赫基仑赛均表现良好及可控——3级及以上CRS发生率为10.3%；3级及以上ICANS发生率为7.7%，且无非预期靶向CD19 CAR-T治疗导致的不良事件发生。

本来，成人r/r B-ALL患者疾病恶性度高，疾病进展迅速，已使临床研究极具挑战。而合源生物面临的情景更为复杂——在赫基仑赛的关键性临床研究中，入组患者先前接受过各种治疗，不仅是复发难治，还是复发难治中的特别严重的类型。“比如说难治患者比例高、肿瘤负荷高、还携带有预后不良密切相关的异常基因。” 吕璐璐博士补充道。

但即便如此，赫基仑赛依旧取得非常亮眼的数据——在一众成人r/r B-ALL的现有疗法中，以凭借更优的疗效和安全性脱颖而出，吕璐璐博士为之鼓舞——“我们相信，这是成人r/r B-ALL疾病治疗的重大突破。”

上述成就之所以成为可能，吕璐璐博士认为背后有三点原因。

首先是从产品本身，赫基仑赛基于全球独特的CD19 scFv“HI19a弹头”，不同于其它已商业化产品的“FMC63弹头”；其次，赫基仑赛还配备了全自主开发的生产工艺和质量控制体系，关键参数达到国际领先水平，先进的制造工艺和质量体系是产品有效性和安全性的有力保障，截止目前在ALL适应症中，赫基仑赛的生产制备成功率达到100%；最后，伴随CAR-T疗法临床研究和商业化推进，医生对副反应的处理熟练度也今非昔比——这些都保障了赫基仑赛的高持久缓解率疗效，并能够将CAR-T的安全性风险降到最低。

预备，从研发到商业化的飞跃

新药研发，九死一生。这句话的背面是，那“一生”需要为“九死”买单，否则创新或将难以为继。

作为合源生物准第一款跑出来的产品，赫基仑赛可以说是背负着“养家糊口”的重任。因此，合源生物的下一步打法非常明晰——在推动现有多个针对血液瘤、实体瘤等管线产品的同时，全力实现赫基仑赛临床价值和商业价值最大化。

在首个NDA申请适应症成人r/r B-ALL的基础上，合源生物的下一个瞄准对象，即是临床用药急需的儿童患者。吕璐璐博士透露，赫基仑赛治疗儿童和青少年r/r B-ALL的适应症已于8月份获得国家药监局IND默示许可，这也是赫基仑赛继成人r/r B-ALL，r/r NHL后的第三个IND批件。

根据吕璐璐博士的说法，赫基仑赛在治疗儿童患者的IIT临床研究中取得了非常积极的数据。合源生物计划结合儿童患者IIT临床研究数据，儿童患者注册临床研究数据，以及赫基仑赛成人患者关键性临床研究数据，与药监部门沟通申报。在近些年国家鼓励儿童药研发的背景下，凭借良好数据，赫基仑赛有望获得r/r B-ALL儿童适应症的加速批准。

除了年龄层的扩大，治疗位阶也是值得探索的方向之一。为了更大的商业价值，更多惠及患者，创新产品势必会从现在末线被推往前线。

合源生物也正在这么做，目前正在与临床专家和监管机构沟通B-ALL前线治疗的试验设计。“未来，早期患者甚至可以到日间病房接受CAR-T治疗。”吕璐璐博士如是展望。

不过话说回来，拿到上市批件只是商业化“万里长征第一步”。尽管目前成人r/r B-ALL领域内，赫基仑赛面临的竞争者少，独占优势或可维持2-3年，但也要做好其它竞品最终入场的准备。此外，在合源生物的规划中，积极纳入国家医保也是商业化的重要一环，“必须要发挥好自主创新带来的成本优势，为放量未雨绸缪”。

合源生物现有的全自主开发的生产工艺，赋予赫基仑赛制备高成功率和较低成本的优势。在未来，合源生物还将继续将其“打磨”——让细胞培养时间更短，通过放行更快。此外，基于工艺的关键原辅料，合源生物也在按计划进行逐步国产替代。

与此同时，合源生物正在迅速释放产能，位于天津的首个商业化生产基地已于2021年6月份获得《药品生产许可证》，产能释放后可满足年约2000例患者的用药需求。”吕璐璐博士透露，“随着商业化进程和适应症拓展的不断推进，合源生物也在规划第二个商业化生产基地，以满足更多的患者用药需求。”

以国内为起点，赫基仑赛的“矢量箭头”亦指向海外——美国，这个全球最大的医药市场，将成为赫基仑赛全球化的首站。

2022年1月，就ALL适应症，赫基仑赛已获得FDA授予“孤儿药资格认定” （ODD）。这意味，合源生物可凭借现有在中国获得的100例安全性数据，以及中国多中心关键性临床研究数据来支持美国BLA。但鉴于近年因人群代表性不足导致出海折戟的先例不在少数，合源生物也做了二手准备——争取白种人的桥接试验。

当中国NDA正式被受理后，合源生物将会递交完整数据包给FDA，申请IND并为申请pre-BLA会议做好准备。“先前已与FDA进行过沟通，FDA认可我们的临床数据，涉及药学和质控与美国标准接轨等问题解决也已完成。 ”吕璐璐博士进一步补充。

除了首个产品-赫基仑赛的整体商业化进程外，合源生物持续构建极具扩展性的具有国际竞争力的创新管线，前瞻性战略布局覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域，涵盖创新型单、多靶点产品、通用型细胞治疗产品等10余种管线产品，同时有全球化专利布局和权益。就在2023年春节前，根据国家药品监督管理局官网显示，合源生物HY004细胞注射液的两个适应症临床试验许可申请已被受理。据了解， HY004细胞注射液是双靶点（CD22/CD19）CAR-T，具有独特设计的 LOOP CAR结构，临床前体内外研究表明，Loop 22×19 CAR-T比其他结构的CAR-T表现出更强的增殖和抗白血病作用。

聚“合”力，“源”梦CGT未来

赫基仑赛是如何在这么短的时间内取得成功？这是外界好奇的点，也是吕璐璐博士感慨之处。

在她看来，离开国家级院所中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、临床研究者、合源生物的科学顾问与专家、各级政府以及公司股东这一路帮助，离开团队的支撑，合源生物很难走到今天。

颇具代表性的例子之一，是现任合源生物首席医学官一职的陈长汀博士。此前，用吕璐璐博士转述的话来说，陈长汀博士“在FDA 有超过十年的药审经验，并且拥有美国执业医师资格”，深知做成一款药的不容易。一次日常间的老友电话，让陈长汀博士认真考虑起未来的打算。

“合源能给你带来事业成就感。”——面对吕璐璐博士这一橄榄枝，陈长汀博士仅在两个小时后，就做出加入合源生物这个在其先生看来过于疯狂的决定，决心帮助这款“当时认为最具商业化成功可能性的产品”获得成功。

这只是诸多海外科学家加入合源生物的缩影之一。现任合源生物首席技术官王永增博士、首席科学官周立博士等人也有类似的故事。他们的到来，帮助合源生物的产品制定国内外数据接轨、制定商业化路径。

合源生物另一动力引擎，则源于具有丰富CGT实战经验的本土人才。以他们为基础的人才梯队，是合源生物快速商业化能力和成药路径核心能力的坚实保障。

回忆过往几年，吕璐璐博士直言，赫基仑赛是团队24小时在线，“死磕”出来的产品。“他们敢干、敢刻苦攻关，有不要命的钻研精神”，是她引以自豪和信任的团队。

如果说内部付出是“理所应当”，那来自行业内的外部专家的无私帮助，则是出于对守护患者健康的使命感，尤为让吕璐璐博士感激。

正如哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授所言：“做药，一方面是技术的问题，但又不全是技术问题，它是一个资源的强大整合，不是孤零零一个创新药企就够的。”

常将“聚合力、源未来”挂在嘴边的吕璐璐博士，更愿意把合源生物的成就，视作聚合了一众人才、资源，投入艰苦卓绝努力的水到渠成。而合源生物与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）等国家院所的合作，就像是“站在巨人的肩膀上”。

显然，赫基仑赛仅是合源生物的起点。在一众研究中找出“明珠”后，基于旗下三大技术平台——CAR平台、基因编辑平台、iPSCs多免疫细胞平台，合源生物正有条不紊地孵化潜在FIC产品。这些项目商业化推进不限于国内，合源生物“也在逐步开展海外的商业化开发与BD工作”。

吕璐璐博士先定了一个小目标——解决未来3-5年的问题。在其规划布局中，CAR平台、基因编辑平台、iPSCs平台相互协同，首先解决血液瘤临床需求，将从自体CAR-T走向“现货”CAR-T疗法；再通过改造γδT细胞、NK细胞等迈向实体瘤；面向未来的iPSCs多免疫细胞平台，一方面解决通用细胞来源，另一方面可切入组织再生领域，迈出肿瘤外的重要一步。

这些布局会为合源生物带来哪些可能？光是看看赫基仑赛的案例，就足以让市场对这个团队报以期待。

靶向CD19的策略，不论从获批还是在研层面，几乎都占据CAR-T赛道的半壁江山。可是，合源生物却仍凭借自己对疾病和药物的独特理解，做出令人耳目一新的差异化。当资本和产业需要新故事，吕璐璐博士倒没有多少被耸动：“聚焦与合作，仍是合源发展的基调，在这基础上我们会进一步加强自我能力建设。”

文章转载自同写意

本文来源：财经报道网

关键词： 急性淋巴细胞白血病 重大突破